固體制劑工藝的第一步是原料藥粒徑的加工，他直接影響最終產品質量，如含量均勻度、溶出度、壓縮成形性。因此粉碎是原料藥粒子加工的關鍵步驟。粉碎是靠外加機械力（沖擊力、壓縮力剪切力、研磨力等）的作用下破壞分子間的結合力，將大塊粒子分割成小粒子。我們應該根據藥物的性質選擇適宜粉碎力。如硬的、脆性物料，選用沖擊力、壓縮力、研磨力，對于軟的、纖維狀物料，選用剪切力。除了藥物的性質，還應該根據粉碎要求和粉碎能力選擇適宜的粉碎機，這樣才能達到高效粉碎。
目標粒徑同藥物的溶解性、粉碎要求相關性很大。比如易溶性藥物是以混合均勻度為主要目的，而難溶性藥物則以提高溶出度為主要目的，對微溶性、難溶性、極難溶性等有不同要求，需要通過溶出實驗、體內實驗來確定粒度要求。那么如何選擇目標粒徑呢？美國FDA推薦的仿制藥開發QbD模板提供了一個很好的借鑒。通過有區分力的溶出度曲線和體內生物等效性實驗來選擇適宜粒徑。對美國推薦的QbD模版的藥物來講最終得出的結論是：適宜粒徑為20~30μm。
常見問題有外加機械能轉變為熱能，操作溫度升高，這時應注意熱敏物料和低熔點物料，可以選擇降溫處理、冷凍粉碎。
還有一種比較嚴重的現象是黏附性增加，團聚、黏壁。這是因為粒徑變小，表面能增加，導致靜電，容易團聚等。對此，可以采取的有效措施有：
◆ 調整工藝參數（處理量、送風量、轉數），控制溫濕度； ◆ 調整粉碎機接觸面材質，改善附著力； ◆ 加適宜輔料混合粉碎（MCC、微粉硅膠、L-HPC等）； ◆ 加液粉碎-濕法粉碎。
除此之外，粉塵爆炸是不容忽視的問題。一方面要防止靜電的發生，可以通過提高空氣中的濕度或者加氮氣淡化空氣中氧氣的比例來實現。另一方面粉碎系統中安裝安全屏障，或把粉碎機安裝在耐壓裝置中。
